Retsch 加强在制药应用领域的研发工作

Retsch研磨仪用于将活性药物成分（API）和辅料研磨至特定粒度，这对确保药物疗效和生物利用度的一致性至关重要。颗粒尺寸显著影响药物在体内的溶解速率、吸收效率及分布状态。辅料作为与药物活性成分共同配制的非活性物质，需经精确粒度控制与均质化处理，方能确保在制剂中发挥正常功能。特殊应用场景需借助纳米技术、共晶技术或机械化学合成技术开发新型活性药物成分，Retsch设备可为这些精密工艺提供支持。本节重点展示八种典型应用场景及其最佳实践方案：

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Retsch 研磨设备用于研磨样品材料，如活性药物成分（APIs）

药物活性成分和辅料可在不同型号的Retsch研磨设备中进行粉碎。根据物质性质，建议采用密闭容器进行研磨，例如Retsch球磨仪的研磨罐，以避免高活性物质产生粉尘。例如，100 ml 乳糖一水合物可在 PM 100 中以 450 rpm 的转速在 1 小时内研磨，将 D90 值从 100 µm 降低至 5 µm。研磨在湿磨条件下进行，即样品与 90 ml 丙醇混合。 湿磨通常在氧化锆研磨罐中进行，本例中使用250毫升容量的研磨罐，内装150毫升直径2毫米的氧化锆球。氧化锆是一种耐磨性极强的材料，可减少精细研磨阶段因球体间剧烈摩擦导致的磨损。通过延长研磨时间并使用更小的研磨球，可在Retsch行星式球磨仪中获得更细小的样品颗粒。

药理学上无害的样品材料，如用作辅料的淀粉或乳糖，可在ZM 300或RM 200中进行研磨。例如，初始粒径为400 µm的100 ml乳糖样品可在RM 200中研磨至粒径小于100 µm，耗时仅需10分钟。可使用多种研磨工具材料，包括硬质陶瓷或玛瑙。较大样品量可使用ZM 300进行处理。 对于易粘附或团聚的样品，可通过液氮冷冻处理实现脆化后进行研磨。建议使用旋风分离器。例如，100克3毫米样品可在1分钟内研磨至粒径小于500微米。根据样品特性，ZM 300也可实现最终粒度低于40微米。

温度控制研磨以保护温度敏感物质

另一个例子是活性药物成分（或辅料）的温控湿法研磨——此时MM 500 Control 或高能球磨机Emax均能发挥优势。将15克活性药物成分与25毫升异丙醇混合，置于50毫升氧化锆研磨罐中，加入110克2毫米研磨球进行研磨。研磨过程采用外置冷却器设定为5℃，以2000转/分钟运行30分钟。为维持特定温度范围，采用了Emax独特的温度模式。最低温度设定为40℃，最高温度设定为50℃，确保研磨仅在此范围内进行。当研磨罐温度达到50℃时，研磨过程自动暂停直至温度降至40℃，此时研磨重新启动。该特殊模式可确保样品在研磨过程中不会过热，包括研磨间歇时间在内的所有操作均实现自动化。

仅需30分钟的总处理时间，原始1毫米样品就被研磨成4微米颗粒。若需更高细度，可先用10毫米钢球预研磨至小于200微米，再用0.5毫米钢球进行精细研磨并延长研磨时间。处理较大样品量时，可选用125毫升研磨罐。部分活性药物成分需在-196°C进行低温研磨，此时约8克样品可置于Cryomill的50毫升研磨瓶中。包括预冷时间在内，通常20分钟内即可完成100-200微米的粉碎过程。

结论：Retsch 提供适合的设备，可安全地将小到中型样品量粉碎，并保持温度稳定。

在制剂开发过程中，通常使用混合机将药物活性成分（APIs）与辅料进行混合。

将活性成分与辅料混合是制药研究中的常见课题。可通过混合球磨仪实现高效混合，该设备最多可处理6×20毫升样品；或采用Retsch行星式球磨机，其最大样品容量可达4×200毫升。例如，为验证混合效率，将196克淀粉与4克颜料进行混合。将混合物与200颗10毫米研磨球置于500毫升研磨罐中。以200转/分钟的中速研磨5分钟（该转速可确保仅产生混合效应而不破坏颗粒），最终获得完美混合效果。

纳米技术研究 – Retsch 研磨仪的优势

Retsch公司的高能球磨机（如Emax、PM系列或MM 500 nano和control型号）广泛应用于纳米颗粒的研发。这些纳米配方能显著提升药物递送特性，已成为制药研发领域日益关注的热点。本文以二氧化钛作为模型物质进行研究。

PM300 湿法纳米研磨

湿法研磨用于获得 5 µm 以下的颗粒，因为小颗粒表面容易带电并聚集在一起，这使得干法研磨难以继续进行。

要通过湿法研磨产生 100 nm 或更小的超细颗粒（纳米级研磨），需要使用摩擦而不是冲击。这可以通过使用大量小磨球来实现，这些磨球表面大，摩擦点多。

有关罐子填充、湿法研磨和样品回收的更多详情，请观看视频。

^{视频展示了行星式球磨机 PM 100 的湿磨过程。}

使用125毫升研磨罐处理二氧化钛样品

该图显示了在PM 300中以650rpm和800rpm粉碎二氧化钛（TiO2）的结果和净处理时间。在800rpm下更高的能量输出时，颗粒尺寸减小得更快。然而，在800转/分的转速下增加的升温团聚效应也应该考虑在内，因为它们可能需要更长的间隔时间。

^{二氧化钛使用0.1mm研磨球和六偏磷酸钠分散剂的净研磨时间}

取12克活性药物成分（15微米颗粒）与26毫升庚烷及110克0.5毫米氧化锆研磨球混合。将混合物置于50毫升氧化锆研磨罐中。研磨过程在Emax高能球磨机中进行，转速2000转/分钟，持续2.5小时，最终获得粒径分布极窄的产物，D90值为80纳米。 使用MM 500 nano或MM 500 control设备亦可制备小于100纳米的纳米颗粒。通常在MM 500 nano设备中需以35Hz频率研磨2-3小时，而MM 500 control设备则需以30Hz频率进行更长时间研磨。MM 500 control配备温度调节功能，可通过4°C冷水对研磨罐进行冷却。若研磨介质在零度环境下不会冻结，湿法研磨可在低至-10°C的温度下进行，从而确保对温度敏感的活性药物成分得到有效保护。

结论：温度控制、纳米研磨、混合——Retsch的球磨仪适用于所有应用场景。

研磨植物或昆虫用以识别成分

植物常含有对医药应用有益的天然成分，这些成分因其药用价值而被人们已知晓数十年之久。昆虫等其他材料也提供了一些有趣的化合物。传统中医或其他传统疗法正是利用了这些自然资源。研究活动旨在从这些经典动植物样本中分离出活性药物成分（API），将其开发为新型药物和制药原料。根据初始样本尺寸、样本量、样本数量及所需最终细度，主要采用Retsch切割式粉碎仪、旋转式粉碎仪或球磨仪对样本进行粉碎处理。

根据样品尺寸和强韧度，研磨1公斤干燥根茎、果实、茎部及其他植物材料或昆虫至1-8毫米颗粒需耗时约20秒至3分钟。理想情况下应选用SM 100研磨机，而处理肉豆蔻等更坚硬样品时则推荐SM 300型号。旋风收集器可协助排出研磨室内的轻质样品。ZM 300超离心研磨仪可处理最大10毫米的进料尺寸，而切割式研磨仪则可处理最大60毫米的样品块。对于高强韧度的材料，应选用六叶转刀替代平行转刀。若需获得小于1毫米的更细颗粒，使用Retsch球磨仪更为有效。

结论: 即使是坚韧或较大尺寸的植物材料，也能通过Retsch切割式研磨仪或旋转式研磨仪轻松实现均质化处理。

机械化学法用于新型或改良的活性药物成分

机械化学——研究因机械能引发的化学反应——正日益成为制药领域的重要研究方向。该方法通过研磨、粉碎或剪切固体反应物来诱导化学反应。相较于传统液相化学，机械化学过程具有多重优势：减少溶剂用量、提升反应速率，并能合成新型化合物。机械化学反应可用于新药分子的合成。该方法对在液体溶剂中难以进行或效率低下的反应尤为有利，可开拓新的化学空间并有望发现新型治疗化合物。例如，伦敦大学学院药学院Duncan Browne教授团队专注于碳-氮键的形成研究——这是药物发现与开发中的关键过程。他们成功合成了已知抗抑郁药沃替西汀的合成中间体[1]。

该研究组的另一项发表成果表明，MM 400设备可通过机械化学法实现酯类的直接酰胺化反应[2]，仅需1小时即可完成，而乙醇溶液在70°C条件下需耗时8小时。同篇论文还展示了在MM 400设备中仅用1小时便合成了2.4克抗抑郁药物莫克洛贝米德。另一重要发现是加热能促进机械化学反应，从而实现或加速反应进程。伊藤教授和布朗教授团队的研究表明，热风枪或加热套是MM 400的常用加热方式[3][4][5]。MM 500control提供了更商业化的温度控制与加热方案，其最高工作温度可达100°C。

共研磨、共晶形成与多晶型筛选

1. 共晶由两种或多种晶体成分组成，通常为活性药物成分（API）与共晶助剂，二者以特定化学计量比结合，通过非共价键相互连接。制药共晶的生产采用球磨工艺，可在不改变API分子结构的前提下，提升药物的溶解度、稳定性及生物利用度。
2. 药物不同晶型（多晶型）可能呈现显著不同的物理化学性质，例如溶解度和熔点。多晶型筛选有助于识别具有理想特性的稳定药物晶型，从而优化药物制剂配方并提升其性能。
3. 共研磨通常指活性药物成分（API）与（非晶态）辅料的同步研磨。通过形成细小均匀的颗粒并改善流动性，共研磨可提升药物的溶解度、稳定性和生物利用度。辅料可为另一种活性药物成分、氨基酸或纤维素、淀粉等聚合物。作为粘合剂的辅料有助于将片剂成分粘合在一起。常见填充剂包括乳糖、甘露醇和磷酸钙二水合物。其他辅料则可作为润滑剂、防腐剂、着色剂或调味剂使用。

为特定用途寻找活性药物成分（API）的最佳共混剂或辅料时，通常需要采用筛选方法。需研究API与其他物质的不同配比，由此产生大量组合方案。由于某些物质价格昂贵，筛选工作通常在小规模条件下进行。行星式球磨机的专用筛选适配器可通过使用一次性样品瓶（如1.5毫升气相色谱玻璃瓶）显著提升筛选效率。该适配器采用双环结构：外环设16个样品位，内环设8个样品位，共计24个样品位。外环最多可容纳16个样品瓶，配合PM 400行星式球磨机使用时，可在完全相同的能量输入条件下同步筛选64个样本。单批次最多可筛选96个样本。初始放大试验可在大容量适配器中完成，该适配器可容纳7个20毫升玻璃样品瓶。

Co-Crystal Screening with the MM 400

Co-crystal screening can be effectively performed in Mixer Mills. In a study [9] using the MM 400, 2 ml steel tubes and the corresponding PTFE adapter were employed to co-crystallize theophylline and benzamide in a 1:1 ratio under the following conditions:

• 60 min milling time
• 30 Hz frequency
• One 6 mm steel ball per tube
• Four experiments without solvent and four with 20 µL ethanol

X-ray powder diffraction patterns of the eight resulting samples (shown in green) align closely with the simulated reference pattern of the target co-crystal. All observed signals correspond to the desired product, with no significant additional signals, indicating successful and reproducible co-crystal formation. The MM 400 with 2 ml steel tubes delivers consistent results, and this compatibility extends to the MM 500 series, which can also accommodate 2 ml steel tubes.

^{XRD patterns after the co-crystal formation of theophylline and benzamide after 60 min milling time in the MM 400 against a simulated reference. Results presented by experiments of Dominik Al-Sabbagh. [7]}

金属有机框架结构（MOFs）在药物递送中的应用

金属有机框架（MOFs）是由有机配体与金属离子节点构成的配位网络。其具有高比表面积和可调孔隙率，成为理想的药物传递系统候选材料。通过机械化学合成技术可制备能包裹药物的MOFs，实现药物控释与靶向递送机制。在此过程中，采用温控研磨技术具有显著优势。例如，若将MM 500control与制冷机配合使用，可通过降温稳定化学反应中间体，从而大幅提升目标物质的产率。通过合理选择研磨设备，甚至能获得截然不同的反应产物！

用Retsch筛分机进行可重复的粒度分析

Retsch筛分仪以其卓越的精度和可靠性闻名于制药等多个行业。这些设备是颗粒尺寸分析的关键工具，确保物料满足制药应用所需的严格质量标准。AS 200 control与AS 200 jet是Retsch产品线中的两款明星机型。AS 200 control三维振动筛分仪可精确调控筛分参数，是制药行业质量控制与研发工作的理想选择。其电磁驱动系统确保筛分结果稳定一致，数字控制系统支持存储多达99组筛分程序，既保障操作可重复性，又符合ISO 9001质量管理体系要求。

AS 200 jet 是一款专为高效分散和解聚细粉而设计的空气喷射筛分机。该型号特别适用于需要精确粒度分布的制药原料。与AS 200 control 采用的三维振动筛分法不同，AS 200 jet 通过旋转气流更有效地分散和解聚细粉。该气流产生真空效应，将颗粒吸入筛网，确保极细颗粒也能高效分离。因此使用气流筛分机分析时，样品可能呈现“更细”的特性。以细粉样品为例，本实验采用40、75、125及150微米网孔规格的测试筛。AS 200 control 筛分仪以1.2毫米振幅运行，采用10秒间隔功能，持续5分钟。AS 200 jet 筛分仪则以瑞士模式运行，转速55转/分钟，负压30毫巴——整个操作过程同样耗时5分钟。

在制药领域，这些筛分设备用于确保药物制剂的均质性、稳定性和纯度。精确的粒度分析对于确定药品的溶出速率、生物利用度及整体疗效至关重要。

重新定义制药应用中的精细颗粒筛分技术

AS 200 jet pharma是一款符合GMP标准的一体式气流筛分解决方案，专为满足制药行业最高标准的颗粒分析要求而设计。该设备将筛分、称重和数据分析功能紧凑集成于一身，彻底消除样品转移误差，确保最高精度。凭借直观的软件界面、引导式工作流程和稳健的硬件配置，它能高效处理常规及复杂分析任务。内置天平和审计追踪功能助力合规管理，提升工艺可靠性。专为干法筛分与细粉解聚设计，是追求精准度、高效性和可追溯性的制药实验室的理想之选。

• All-in-One 集筛分、称重和分析于一体的全能设备
•  智能软件&筛分向导 
• 通过检查与智能助手提升流程可靠性
• 精细粉末的灵活精准筛分 10 µm – 约 4 mm
• 符合GMP规范与监管准备要求
• 用户管理支持可配置角色与密码保护
• 可选外接天平与高性能旋风分离器

结论: Retsch筛分机最适合用于质量控制——无论是原材料的进货检验、研发试验的结果，还是生产过程中物料的控制。

公斤级共晶合成

Retsch滚筒式磨机，如TM 300，用于制药共晶的机械化学合成，规模可达公斤级。该方法环保且高效，能降低能耗并最大限度减少环境影响，因其几乎不使用溶剂。例如，TM 300在90分钟内成功制备了3.2千克的氘代布洛芬：烟酰胺共晶，纯度高达99%。 [6]

TM 500 316L 是一款实验室球磨机，专为研磨大容量样品（最大容量达 35 升）而设计。该设备可处理最大初始进料粒度为 20 毫米的样品，并通过摩擦和冲击作用实现最小研磨粒度达 15 微米。TM 500 316L 特别适用于需要确保样品在任何情况下均不被污染的应用场景。该设备采用 316L 不锈钢滚筒和料斗，确保加工过程无污染。球磨机的转速范围为 10 至 50 rpm，可适应不同应用需求。TM 500 316L 配备电子倾斜功能，便于排空，并可编程设置研磨间歇，适用于处理热敏性样品材料。

制药生产中的筛分分析

Retsch筛分仪是制药生产中确保颗粒尺寸分析精确性的关键设备。其中，AS 200control和AS 200jet尤为突出，前者可精确控制筛分参数，后者则因采用空气喷射分散技术，特别适合处理细粉。这些设备有助于维持药物制剂的均匀性、稳定性和纯度，这些因素对确定药品的溶解速率、生物利用度及整体疗效至关重要。此外，Retsch筛分机符合ISO 9001标准，确保实验结果的可重复性和高品质。

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